Contrajo matrimonio por primera vez con Juana de Guzmán, hija de Pedro Núñez de Guzmán, ricohombre de Castilla, y de Juana Ponce de León y Meneses. Su primera esposa era tataranieta por parte materna del rey Alfonso IX de León, y hermana de Leonor de Guzmán, amante de Alfonso XI de Castilla y madre de Enrique II de Castilla. Fruto de su primer matrimonio nacieron dos hijos:
Alonso Enríquez de Guzmán. Ricohombre de Castilla. Fue sepultado en el desaparecido monasterio de San Francisco de Sevilla.[22]
Fernando Enríquez de Guzmán. Ricohombre de Castilla y adelantado mayor de la frontera de Andalucía. Contrajo matrimonio con Sancha Ponce de Cabrera, hija de Juan Ponce de Cabrera, señor de Cabra, y tataranieta de Alfonso IX de León.[23] Fue sepultado en el desaparecido monasterio de San Francisco de Sevilla.