Federico Guillermo era el hijo del príncipe Augusto Guillermo y de la duquesa Luisa Amalia. Nació en Berlín y se convirtió en heredero del trono al Reino de Prusia cuando murió su padre, en 1758, pues el hermano de éste, Federico II el Grande, quien era el Rey de Prusia, no tuvo hijos. Fue un joven de carácter fácil y amante de los placeres.
Su matrimonio con Isabel Cristina, hija de Carlos I de Brunswick-Wolfenbüttel, celebrado el 14 de junio de 1765 en Charlottenburg, fue disuelto en 1769. Posteriormente se casó con Federica Luisa, hija de Luis IX, el 14 de julio de 1769, también en Charlottenburg. Aunque tuvo con su esposa numerosa familia, su amante, Guillermina Enke -posteriormente condesa de Lichtenau- ejerció una poderosa influencia sobre él.
Federico Guillermo fue un hombre bien parecido, dotado de un brillante intelecto y devoto patrón de las artes (Beethoven y Mozart gozaron de sus favores, y su orquesta privada se hizo famosa en Europa). Pero esta sensibilidad artística escaso servicio haría a un rey de Prusia en vísperas de la Revolución francesa; y Federico el Grande, quien lo había empleado para varios servicios –notablemente en una abortada misión confidencial a la corte de Rusia, en 1780– expresó abiertamente su aprensión por el carácter del príncipe y de quienes lo rodeaban.